La mucopolisaccaridosi (MPS) di tipo VI, nota anche come sindrome di Maroteaux-Lamy, è una malattia devastante, progressiva ed eterogenea, che provoca gravi patologie a carico di molteplici organi. La malattia è causata dalla carenza di arilsulfatasi B (ASB), l’enzima che catabolizza i glicosaminoglicani (GAG) dermatan solfato e condroitina solfato.1,2
Seppure vi sia una elevata variabilità nelle manifestazioni fenotipiche della MPS VI,1,2 i pazienti sono spesso classificati in due distinte categorie, a seconda che la malattia sia a rapida o lenta progressione
Indipendentemente dalla rapidità di evoluzione, nei soggetti affetti da MPS VI si verifica una progressione della malattia che può portare a:3
La MPS VI è una malattia clinicamente eterogenea e i pazienti che ne sono affetti possono presentare disfunzioni rilevanti fin dal primo anno di vita o disturbi con una più lenta progressione, i cui sintomi si manifestano nel corso di un arco temporale più lungo. Ciò detto, va evidenziato che i sintomi della MPS VI si manifestano in modo continuativo e non vi sono parametri fissi per definire la progressione di queste categorie di malattie.1,2
La MPS VI a rapida progressione, che nello studio di Swiedler et al si caratterizza per la presenza di livelli di proteina GAG nell’urina (GAG urinari) superiori a 200 μg/mg,3 può manifestarsi durante il primo anno di vita con sintomi aspecifici. Le caratteristiche tipiche di questa malattia si sviluppano tra i 2 e i 3 anni e comprendono:1,2,5
La MPS VI a lenta progressione, caratterizzata da livelli di GAG urinari inferiori o uguali a 200 μg/mg, può non presentarsi in modo palese causando un ritardo della diagnosi. Ciò nonostante, i pazienti sviluppano una significativa morbilità, che può imporre loro importanti limitazioni o addirittura causare un rischio di mortalità. Entrambe le forme, a lenta e a rapida progressione, non determinano di norma deficit neuro-cognitivi, seppure le limitazioni di natura fisica possano influire negativamente sulla capacità di apprendimento e sullo sviluppo dei pazienti.3
Nella tabella seguente sono riportate le complicazioni riconducibili alla MPS VI per ciascun apparato od organo coinvolto. Le manifestazioni cliniche associate alla MPS VI sono eterogenee; in ciascun paziente si verificherà tuttavia una progressione della malattia.
I pazienti affetti da MPS VI presentano un tasso di crescita significativamente più basso rispetto a soggetti sani (il confronto tiene conto dei dovuti aggiustamenti legati all’età). La crescita anomala nei pazienti affetti da MPS VI può essere sintomo di problemi collaterali e dovrebbe determinare un monitoraggio clinico finalizzato a valutare specifiche malattie, quali la malnutrizione, le anomalie del sistema endocrino o le difficoltà di tipo psicosociale.
La MPS VI è una malattia clinicamente eterogenea, con uno spettro di fenotipi cui sono associate diverse età di inizio della patologia e diversi tassi di evoluzione.2 I dati seguenti mostrano le differenze significative tra i pazienti affetti dalla forma a rapida e lenta progressione. I pazienti del primo caso presentano molte delle caratteristiche fenotipiche della MPS VI
Nei casi estremi, la differenziazione tra malattia a lenta e rapida progressione è solo marginale. Se non trattata, la patologia comprometterà la salute fisica e l’equilibrio funzionale, riducendo in modo significativo la prospettiva di vita del paziente.4
Indipendentemente dal fenotipo, i pazienti colpiti subiranno una progressiva ingravescenza della malattia, che nel corso degli anni li porterà a soffrire di molteplici manifestazioni tra cui:4
I pazienti affetti da MPS VI muoiono di norma a causa di infezioni, complicazioni in seguito ad interventi chirurgici o malattie cardiopolmonari.4
La MPS VI è una malattia autosomica recessiva causata dalla carenza dell’enzima N-acetilgalattosamina-6-solfatasi (noto anche come ASB). Tale carenza provoca l’accumulo del GAG dermatan solfato nei lisosomi di diversi tessuti.13,14
Non è stato individuato alcun gruppo etnico per il quale esista un maggiore rischio di contrarre la MPS VI; sono state tuttavia rilevate con maggiore frequenza talune specifiche mutazioni. Vi è infatti una mutazione comune (1533del23) individuata sul 23% degli alleli in pazienti brasiliani affetti da MPS VI. Inoltre, uno studio ha dimostrato un maggiore tasso di nascita di bambini affetti da MPS VI tra la popolazione turca residente in Germania rispetto alla popolazione tedesca di origine non turca.2
Nel corso degli ultimi dieci anni, la gestione della MPS VI si è evoluta unitamente alle conoscenze cliniche sulla malattia, ad esempio per quanto concerne la variabilità fenotipica e la progressione. Altri fattori, quali la sopravvivenza dei pazienti in età adulta, rappresentano nuove aree di ricerca che richiedono maggiore comprensione e che rappresentano un importante impegno dal punto di vista gestionale.
La MPS VI interessa molteplici organi ed apparati, per cui la capacità di gestire un vasto spettro di manifestazioni patologiche costituisce un aspetto importante della definizione di un percorso integrato di cure. La gestione dovrebbe prevedere l’utilizzo di dispositivi adattivi o di assistenza, una terapia fisica e occupazionale, una terapia farmacologica sintomatica, oltre a interventi chirurgici e trattamenti mirati per ripristinare l’enzima carente.4
Il testo “Management Guidelines for Mucopolysaccharidosis”(Linee guida per la gestione della Mucopolisaccaridosi), pubblicato nel 2007, fornisce raccomandazioni per la gestione dei pazienti affetti da MPS VI nell’ambito delle diverse specialità. Le linee guida individuano nella terapia enzimatica sostitutiva (ERT) l’opzione da prendere in considerazione per i pazienti affetti da MPS VI.4
In aggiunta alla ERT, ove possibile, le linee guida raccomandano strategie di gestione specifiche, volte a trattare i sintomi dovuti all’accumulo di GAG.4
Una gestione che duri per tutto l’arco della vita e una serie di cure operatorie somministrate da un team multidisciplinare e ben coordinato sono presupposti essenziali per poter ottimizzare i risultati clinici.14,15 I pazienti affetti da MPS VI devono essere sottoposti a una serie di esami, da eseguire precocemente e periodicamente in modo da valutare il grado di progressione della malattia, nonché rilevare e trattare le potenziali complicazioni.4 La tabella seguente mostra il programma di esami previsti per pazienti affetti da MPS VI raccomandato dalle linee guida del 2007.
I pazienti affetti da MPS VI devono essere spesso sottoposti a interventi chirurgici, necessari per gestire le complicazioni multisistemiche tipiche della malattia. Tali interventi chirurgici sono resi complicati dalla natura stessa della patologia.15
I pazienti affetti da MPS VI soffrono di molteplici complicazioni durante un intervento chirurgico e ciò li espone a rischi significativamente più alti, che dovranno pertanto essere attentamente monitorati. Tali complicazioni includono:15
Questi fattori rendono più complicato l’intervento chirurgico e l’anestesia, che richiedono quindi una idonea pianificazione, oltre a tecniche di intervento specifiche per la malattia finalizzate all’ottimizzazione degli esiti16clinici.
Per il successo di un intervento chirurgico ricoprono un ruolo fondamentale le procedure pre-operatorie eseguite durante l’induzione dell’anestesia, quali l’intubazione e l’estubazione, nonché l’impiego di una checklist per il neuromonitoraggio intraoperatorio. La presenza di un team chirurgico integrato di esperti di MPS VI è fondamentale per garantire risultati positivi e duraturi.15,16
Nel momento in cui i pazienti affetti da MPS VI raggiungono l’età adulta, il loro rapporto con il team medico potrebbe subire un cambiamento. Per aiutare a gestire questa transizione sono necessari percorsi individuali che minimizzino le interruzioni del trattamento, estendano le finalità della cura oltre l’età pediatrica e il semplice supporto alla famiglia, e permettano ai pazienti adulti di conoscere ogni aspetto legato alla gestione della MPS VI.17
Detto percorso di transizione dovrebbe essere formulato in maniera personalizzata in base alle esigenze specifiche del singolo paziente, fornendo tutti gli strumenti necessari ai pazienti autosufficienti e garantendo cure e servizi adeguati a quelli soggetti a maggiori limitazioni. Tali percorsi dovrebbero prevedere una valutazione preliminare finalizzata a stabilire in che misura i pazienti siano in grado di raggiungere obiettivi prestabiliti oltre a quanto essi conoscano, e siano in grado di comunicare, le informazioni inerenti alla malattia.17
References: 1. Thümler A et al. Clinical characteristics of adults with slowly progressing mucopolysaccharidosis VI: a case series. J Inherit Metab Dis 2012;35(6):1071-1079. 2. Valayannopoulos V et al. Mucopolysaccharidosis VI. Orphanet J Rare Dis 2010;5:5. . 3. Swiedler SJ et al. Threshold effect of urinary glycosaminoglycans and the walk test as indicators of disease progression in a survey of subjects with mucopolysaccharidosis VI (Maroteaux–Lamy syndrome). Am J Med Genet A 2005;134A(2):144-150. 4. Giugliani R et al. Management guidelines for mucopolysaccharidosis VI. Pediatrics 2007;120:405-418. 5. Muhlebach MS et al. Respiratory manifestations in mucopolysaccharidoses. Paediatr Respir Rev 2011;12(2):133-138. 6. Lin H-Y et al. Polysomnographic characteristics in patients with mucopolysaccharidoses. Pediatr Pulmonol. 2010;45(12):1205-1212. 7. Kampmann Cet al. Mucopolysaccharidosis VI: cardiac involvement and the impact of enzyme replacement therapy. J Inherit Metab Dis 2014;37(2):269-276. 8. Willoughby CE et al. Anatomy and physiology of the human eye: effects of mucopolysaccharidoses disease on structure and function — a review. Clin Exper Ophthalmol. 2010;38(suppl 1):2-11. 9. Ganesh A et al. An update on ocular involvement in mucopolysaccharidoses. Curr Opin Ophthalmol 2013;24(5):379-388. 10. Kantaputra PN et al. Oral manifestations of 17 patients affected with mucopolysaccharidosis type VI. J Inherit Metab Dis 2014;37(2):263-268. 11.National Institute of Neurological Disorders and Stroke Mucopolysaccharidoses Fact Sheet. http://www.ninds.nih.gov/disorders/mucopolysaccharidoses/detail_mucopolysaccharidoses.htm. Accessed November 2016. 12. Data on file. BioMarin Pharmaceutical Inc. 13. NAGLAZYME [package insert]. Novato, CA: BioMarin Pharmaceutical Inc; 2013. 14. Giugliani R et al. Natural history and galsulfase treatment in mucopolysaccharidosis VI (MPS VI, Maroteaux-Lamy syndrome) — 10-year follow-up of patients who previously participated in an MPS VI Survey Study. Am J Med Genet A 2014;164A(8):1953-1964. 15. Walker R et al. Anaesthesia and airway management in mucopolysaccharidosis. J Inherit Metab Dis 2013;36(2):211-219. 16. Vitale MG et al. Delphi Consensus Report: Best practices in intraoperative neuromonitoring in spine deformity surgery: development of an intraoperative checklist to optimize response. Spine Deformity. 2014;2(5):333-339. 17. American Academy of Pediatrics, American Academy of Family Physicians, American College of Physicians, Transitions Clinical Report Authoring Group, Cooley WC, Sagerman PJ. Supporting the health care transition from adolescence to adulthood in the medical home. Pediatrics 2011;128(1):182-200.
