MPS Reference
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“Ci auguriamo che quando il pediatra visiterà il paziente e il radiologo avrà a disposizione le radiografie, entrambi possano pensare che queste vertebre non rientrano nella norma e che il bambino dovrebbe essere visitato da un genetista o da un metabolista”.-Dr. Paul Harmatz

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La diagnosi e il trattamento precoce sono fondamentali per i pazienti affetti dalle MPS

La genetica ricopre un ruolo essenziale nella diagnosi e nella gestione a lungo termine delle MPS.

La ricerca, le esperienze cliniche e le scoperte in campo medico che hanno contraddistinto gli ultimi cinquant’anni stanno aprendo una nuova era, in cui è possibile offrire una gestione e terapie multidisciplinari ai pazienti affetti dalle mucopolisaccaridosi (MPS). Una diagnosi precoce è fondamentale per consentire ai pazienti di trarre beneficio dai progressi terapeutici e dalla gestione specifica di queste malattie.1

  • Per i pazienti affetti dalle MPS, l’età alla diagnosi varia da sei mesi ad alcuni decenni.

Le MPS sono un gruppo di gravi malattie progressive, ereditate geneticamente, dovute alla carenza di enzimi ed espresse in modo eterogeneo.3–5 Le MPS sono malattie da accumulo lisosomiale; i pazienti ne sono affetti a livello cellulare e presentano manifestazioni cliniche multisistemiche.1,4,6

La variabilità dell’evoluzione e delle manifestazioni cliniche che caratterizza le MPS, e nell’ambito di ciascun tipo, può ritardare in modo significativo la diagnosi.1 I fattori che possono influire sul riconoscimento e sulla diagnosi sono:7

  • Età di insorgenza
  • Sistemi d’organo coinvolti
  • Velocità di progressione della malattia
Per i pazienti affetti dalle MPS possono verificarsi ritardi significativi nella diagnosi che possono alterare drasticamente gli esiti del paziente.2

La diagnosi precoce presuppone un riconoscimento precoce

Nei pazienti affetti dalle MPS a lenta evoluzione, la malattia può facilmente rimanere non diagnosticata. Per porre una diagnosi precoce e accurata è fondamentale conoscere l’intero quadro clinico del soggetto.

Indipendentemente dal contesto clinico, i primi sospetti dovrebbero sorgere in presenza di segni palesi e in genere facilmente rilevabili. In seguito ad analisi più approfondite, sulla base di indagini cliniche specialistiche mirate, di reperti di laboratorio e dell’anamnesi del paziente, sarà possibile scoprire ulteriori sintomi. Di seguito sono indicate le caratteristiche evidenti e quelle rilevabili da indagini più approfondite.

Segni e sintomi delle MPS1–4,8–22

Muscoloscheletrici

Caratteristiche generali

  • Andatura anomala
  • Displasia scheletrica
  • Mani ad artiglio
  • Facies grossolana
  • Dolori articolari
  • Macrocefalia
  • Torace carenato
  • Resistenza ridotta/intolleranza all’esercizio
  • Statura bassa/ritardo nella crescitaa

Caratteristiche rilevate in seguito ad indagini specialistiche mirate

  • Andatura anomala
  • Deformazioni ossee
  • Disostosi multipla
  • Ginocchio valgo
  • Coinvolgimento delle articolazioni in assenza di infiammazioni (contratture, lassità legamentosa)
  • Sublussazione vertebrale

Reumatologici

Caratteristiche generali

  • Ridotta mobilità articolare
  • Rigidità e dolori all’anca
  • Dolori articolari
  • Rigidità o lassità articolare

Caratteristiche rilevate in seguito ad indagini specialistiche mirate

  • Sindrome del tunnel carpale
  • Coinvolgimento delle articolazioni in assenza di gonfiore o lesioni da erosione ossea

Orecchie, naso e gola

Caratteristiche generali

  • Ipoacusia conduttiva e/o neurosensoriale
  • Lingua ingrossata
  • Otite media ricorrente

Caratteristiche rilevate in seguito ad indagini specialistiche mirate

  • Epiglottide anomala
  • Dorso del naso ribassato
  • Adenoidi ipertrofiche
  • Tonsille ipertrofiche
  • Catarro nell’orecchio medio
  • Restringimento delle vie aeree sovraglottiche e infraglottiche
  • Malformazione ossiculare
  • Rinorrea ricorrente ed eccessiva
  • Otite media ricorrente
  • Ispessimento / compressione della trachea
  • Ostruzione tubolare
  • Ispessimento della membrana timpanica

Oftalmologia

Caratteristiche generali

  • Cataratta
  • Opacizzazione diffusa della cornea
  • Glaucoma

Caratteristiche rilevate in seguito ad indagini specialistiche mirate

  • Ambliopia
  • Opacizzazione della cornea con caratteristica sembianza a “vetro smerigliato”
  • Elevata ipermetropia
  • Ipertelorismo
  • Anomalie del nervo ottico (gonfiore e atrofia)
  • Vascolarizzazione periferica della cornea
  • Pseudoesoftalmo progressivo
  • Riduzione del visus
  • Retinopatia
  • Strabismo

Neurologici

Caratteristiche generali

  • Disturbi del comportamento (tipicamente non presenti nelle MPS IVA e VI)
  • Ritardi dello sviluppo (tipicamente non presenti nelle MPS IVA e VI)
  • Ipoacusia
  • Epilessia (tipicamente non presente nelle MPS IVA e VI)

Caratteristiche rilevate in seguito ad indagini specialistiche mirate

  • Cisti aracnoidee (tipicamente non presenti nelle MPS IVA e VI)
  • Atrofia cerebrale (tipicamente non presente nelle MPS IVA e VI)
  • Sindrome del tunnel carpale
  • Compressione/mielopatia/sublussazione del midollo cervicale
  • Spazio perivascolare dilatato
  • Idrocefalia
  • Displasia del processo odontoide
  • Pachimeningite cervicale
  • Papilledema / atrofia del nervo ottico
  • Sordità neurosensoriale
  • Alterazioni dell’intensità di segnale
  • Stenosi del canale vertebrale
  • Ventricolomegalia

Cardiovascolari

Caratteristiche generali

  • Resistenza ridotta/intolleranza all’esercizio

Caratteristiche rilevate in seguito ad indagini specialistiche mirate

  • Ipertensione polmonare
  • Valvola mitralica o aortica ispessita, affetta da rigurgito o stenotica in presenza di ipertrofia del ventricolo sinistro
  • Rigurgito tricuspide

Polmonari

Caratteristiche generali

  • Resistenza ridotta/intolleranza all’esercizio
  • Apnee del sonno

Caratteristiche rilevate in seguito ad indagini specialistiche mirate

  • Ostruzione delle vie aeree superiori e inferiori (restringimento bronchiale, restringimento delle vie aeree sovraglottiche e infraglottiche)
  • Progressiva riduzione del volume polmonare
  • Infezioni delle vie respiratore
  • Disturbi del sonno (apnea ostruttiva del sonno/ipopnea e sindrome da resistenza delle vie aeree superiori)

Gastrointestinali

Caratteristiche generali

  • Dolore addominale
  • Costipazione
  • Epatosplenomegalia
  • Ernie
  • Feci molli

Caratteristiche rilevate in seguito ad indagini specialistiche mirate

  • Epatosplenomegalia

Odontoiatrici

Caratteristiche generali

  • Superficie buccale anomala
  • Dentinogenesi imperfetta
  • Ipodonzia
  • Cuspidi appuntite
  • Incisivi a forma di pala
  • Assottigliamento dello smalto

Caratteristiche rilevate in seguito ad indagini specialistiche mirate

  • Superficie buccale anomala
  • Assottigliamento dello smalto

aIl coinvolgimento scheletrico e la bassa statura possono risultare meno evidenti in taluni pazienti.

Per conoscere più da vicino i sistemi affetti dalle MPS

La presentazione e la progressione della malattia sono imprevedibili, multisistemiche e variabili nell’ambito dei disturbi riconducibili al gruppo MPS, rendendo di conseguenza complessa la diagnosi.1 È frequente che la diagnosi arrivi tardivamente con conseguenze devastanti per i pazienti. Il riconoscimento tempestivo di segni e sintomi che insorgono nei vari sistemi è fondamentale per una diagnosi precoce e accurata.2 Occorre imparare a familiarizzare con i diversi segni e sintomi delle MPS che si possono manifestare nel proprio reparto.

Per scoprire segni e sintomi delle MPS

I segni e i sintomi caratteristici delle MPS comprendono:

Disostosi multipla

Dysostosis-multiplex
Ipotizzare le MPS sulla base di una serie schematica di segni e sintomi sospetti rappresenta il primo passo per diagnosticare in via definitiva una malattia appartenente a questo gruppo. In particolare, il riconoscimento della natura eterogenea della malattia a lenta evoluzione è essenziale per ridurre i tempi con cui si arriva alla diagnosi per molti pazienti.9

Compromissione della crescita

Growth-comparison-between-patients-with-rapidly-progressing-MPS-VI- and-unaffected-age-adjusted-peers

Coinvolgimento delle articolazioni in assenza di infiammazioni

Join--involvement

Nelle MPS, anche in situazioni diverse si corrono gli stessi rischi

Il riconoscimento delle MPS a lenta evoluzione e non classiche è essenziale per ridurre i tempi della diagnosi8

Nelle MPS il fenotipo fisico può celare la rapida progressione della malattia all’interno di un determinato organo.8

  • Nei pazienti affetti dal fenotipo a lenta evoluzione o non classico si può avere un precoce coinvolgimento di un organo, talvolta a esito fatale8
  • Riconoscendo le MPS a lenta evoluzione o non classiche, è possibile intervenire precocemente contribuendo a esiti migliori.8

Le MPS a lenta evoluzione o non classiche dovrebbero essere ipotizzate per i pazienti che presentino uno dei seguenti disturbi:

  • Displasia scheletrica con evidenza di coinvolgimento sistemico8
  • Displasia spondiloepifisaria8
  • Displasia epifisaria multipla8
  • Malattia di Legg-Calvé-Perthes8
  • Anomalie articolari senza evidenza di infiammazioni1

Differenziazione della carenza enzimatica e fisiopatologia

Le MPS sono riconducibili a cause genetiche e fisiopatologiche diverse, pur presentando spesso sintomi comuni.

La caratteristica biochimica comune a tutte le malattie MPS è l’accumulo di substrati di enzimi lisosomiali.4,6,24 Ad oggi, sono note 11 carenze enzimatiche ritenute causare le MPS.4,24,25 25 La fisiopatologia di ciascun sottotipo di MPS dipende da:

  • sede di produzione e degradazione dello specifico substrato enzimatico24,25
  • grado di attività enzimatica residua di ogni singolo paziente4,25
Major-musculoskeletal-manifestations-of-MPS-by-type-of-disorder-01_AMc

L’accurata diagnosi delle malattie MPS non è mai stata così importante

Il riconoscimento precoce di specifiche carenze enzimatiche e la conseguente diagnosi definitiva possono permettere di intervenire precocemente ove sia disponibile una terapia enzimatica sostitutiva (ERT).2,24,25 Anche nei casi in cui non siano disponibili ERT, una gestione specifica per la malattia permette di ottimizzare gli esiti del paziente.2 Ove si sospetti una malattia del gruppo MPS è giustificato un pannello enzimatico completo.1 Per rilevare carenze enzimatiche occorre basarsi sulla misurazione dell’attività enzimatica nei fibroblasti o nei leucociti, metodologia raccomandata per confermare la diagnosi.26 Di seguito viene fornita una panoramica complessiva del percorsi di diagnosi per la MPS VI.

Modello di analisi diagnostica per la MPS VI

Sospetto clinico e/o radiografico della MPS VI
Discussione delle analisi con la famiglia

Selezionare un’opzione di screening

Test dell’attività dell’enzima arilsulfatasi B (ASB) eseguito su gocce di sangue essiccato (Dried Blood Spots – DBS)

Test dei glicosaminoglicani dell’urina (GAG urinari)

  • Il test DBS può essere utilizzato per lo screening; l’attuale modello di riferimento per la diagnosi prevede il prelievo di campioni di leucociti o fibroblasti
  • Oggi sono disponibili saggi multiplex per lo screening di disturbi lisosomiali multipli
  • La misurazione di enzimi multipli ha richiesto di escludere carenze enzimatiche multiple e problemi di traffico lisosomiale
  • L’enzima lisosomiale di riferimento dovrebbe essere contestualmente testato a conferma dell’integrità del campione
  • Occorre limitare i tempi di trasporto dei campioni; si raccomanda la consegna entro il giorno successivo al prelievo
  • Quando l’attività dell’ASB è bassa, occorre misurare una seconda solfatasi per escludere carenze multiple di solfatasi
  • Può implicare ma non escludere le MPS
  • Nei pazienti affetti dalla forma a lenta evoluzione i livelli di GAG urinari possono essere normali o solo leggermente alti
  • Un elevato livello di GAG urinari può non essere rilevato se si utilizzano campioni di urina diluiti
  • Dovrebbe essere quantitativo e qualitativo: incremento quantitativo di GAG urinari totali e incremento qualitativo di dermatan solfato
  • È considerato ottimale un campione di 10-20 ml del primo svuotamento mattutino
  • Invio delle urine congelate o per mezzo di carta da filtro essiccata
  • Fare particolare attenzione alle unità e agli intervalli di riferimento
  • Il confronto tra le analisi dei GAG urinari di più laboratori può non essere corretto, in quanto sono utilizzati comunemente diversi metodi di analisi

Analisi diagnostiche per MPS VI

Misurazione dell’attività dell’ASB in campioni di leucociti o fibroblasti (modello di riferimento)
  • Attività dell’ASB bassa
  • L’enzima lisosomiale di riferimento dovrebbe essere testato contestualmente per garantire l’integrità del campione.
  • Quando l’attività dell’ASB è bassa, occorre misurare una seconda solfatasi per escludere carenze multiple di solfatasi.
  • Se si utilizza un campione di fibroblasti, occorre misurare un enzima di riferimento mannosio 6-fosfato-guidato per escludere le malattie delle cellule I.

Ulteriori analisi disponibili

Ripetizione della misurazione dell’attività ASB

Analisi molecolare

  • Conferma di una bassa attività dell’enzima ASB ripetendo la misurazione su un campione o un tessuto separato
  • Quando possibile, identificazione di 2 mutazioni patogene nel gene arilsulfatasi B (ARSB) (1 da ciascun genitore)

Di seguito viene illustrato un algoritmo di base che descrive i test che possono essere utilizzati per confermare la diagnosi di Morquio A (MPS IVA).

Algoritmo diagnostico per Morquio A27

Diagnostic-algorithm

Sono disponibili pannelli enzimatici che aiutano nella rilevazione della bassa attività per tutti gli 11 enzimi. Questa metodologia consente di valutare in modo veloce e accurato l’attività enzimatica di enzimi chiave per le MPS multiple e per i disturbi da accumulo lisosomiale.1,26
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Contatti

La gestione delle MPS entra in una nuova era. Tieniti aggiornato.

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