Мукополисахаридоз (МПС) IV, или синдром Моркио, – тяжелое прогрессирующее гетерогенное заболевание, причиной которой является дефицит ферментов N-ацетилгалактозамин-6-сульфатазы или β -галактозидазы, отвечающих за катаболизм гликозаминогликанов (ГАГ)2 от которых зависит формирование костной и хрящевой ткани, кожи, сухожилий и многих других тканей в организме.3 Различают две формы: тип A (МПС IVA, синдром Моркио A) и тип B (МПС IVB). Эти типы различаются по генетической причине заболевания, но признаки и симптомы данных форм бывают схожими и могут проявляться на протяжении заболевания.4
МПС IV – прогрессирующее, системное и неизлечимое заболевание, возможные последствия которого – системные проявления и сокращение продолжительности жизни.1
PКажущаяся редкость заболевания, разнообразие симптомов и вариабельность прогрессирования заболевания затрудняют постановку диагноза и делают критически значимым своевременное начало лечения.1 Вне зависимости от фенотипа симптомы могут прогрессировать до стадии повреждения органов-мишеней. К факторам риска повышенной заболеваемости относятся:4,5
Продолжительность жизни большинства пациентов с синдромом Моркио А как правило не превышает двадцати лет; среди распространенных причин смерти – дыхательная недостаточность, хирургические осложнения и сердечная недостаточность.1
У пациентов с МПС IV типа, который обычно считается заболеванием опорно-двигательного аппарата,1 может проявляться или развиваться непредсказуемая и клинически разнородная симптоматика, выходящая далеко за пределы очевидных симптомов.6 В таблице ниже приведены возможные признаки и симптомы синдрома Моркио А, наблюдаемые по отдельности либо в сочетании с другими, которые должны вызвать у вас подозрение на синдром Моркио А.
Прогрессирующие системные проявления могут стать причиной потенциально серьезных нарушений сердечно-сосудистой системы1,7–9, функций легких1,6,7,10,11 и опорно-двигательного аппарата1,6, привести к ревматологическим5,13, неврологическим6,12, офтальмологическим1,14,15, отоларингологическим,1,16 абдоминальным последствиям, нарушению функции печени13 и проблемам с зубами6,17 При этом, в отличие от других форм МПС, пациенты с МПС IV типа не имеют нарушений когнитивной функции.
Следует отметить, что у более 70% пациентов отмечаются особенности скелета в течение первых двух-трех лет жизни.6 Недавние исследования показали, что примерно 25% пациентов с синдромом Моркио А имеют неклассический фенотип.5
У пациентов могут наблюдаться классические и/или неклассические признаки и и симптомы. Для неклассического фенотипа характерна замедленная постановка диагноза относительно проявления симптомов.1
Вариативность прогрессирования заболевания у пациентов с синдромом Моркио А18
Вне зависимости от фенотипа1 симптомы могут прогрессировать до стадии повреждения органов-мишеней.
Неверное восприятие неклассической формы синдрома Моркио A может стать причиной задержки или ошибочной постановки диагноза со значительными последствиями, таким как:
Аспекты хирургического лечения
Для пациентов с синдромом Моркио A характеры высокая потребность в оперативном вмешательстве и хирургическое бремя. Согласно исследованиям естественного развития синдрома Моркио A у 70% пациентов этой группы (средний возраст – 14,5 лет) состоялось по крайней мере одно хирургическое вмешательство.7
Перенесенные пациентом операции и потребность в хирургическом вмешательстве должны стать для вас сигналом о возможном диагнозе МПС IV типа.
Синдром Моркио A и МПС IV типа вызываются мутациями в генах GALNS и GLB1 которые кодируют ферменты N-ацетилгалактозамин 6-сульфатазы и β-галактозидазы соответственно.1,25 Возникающий дефицит ферментов становится причиной множественных патологий обмена веществ, включая, в частности, накопление ГАГ-субстратов кератансульфата и хондроитин-6-сульфата в лизосомах по всему телу1,26
По мере увеличения размеров лизосом, они занимают все большую площадь цитоплазмы, вытесняя другие органеллы и нарушая их функцию.27 Нарушение активности ферментов при МПС IV вызывает нарушение функции клеток, тканей и органов, приводя к прогрессирующим мультисистемным проявлениям, которые являются отличительной особенностью этого заболевания1,6.
Результаты текущих исследований меняют подход к лечению пациентов:
В 2014 году были опубликованы «Международные рекомендации по тактике ведения и лечению синдрома Моркио». В документе утвержден стандарт лечения пациентов с синдромом Моркио А. Ввиду прогрессирующего характера болезни рекомендовано как можно раньше начинать лечение с использованием ФЗТ.
В дополнение к ФЗТ важнейшими факторами улучшения результатов пациентов являются непрерывное лечение на протяжении всей жизни и малоинвазивная терапия, осуществляемые мультидисциплинарной скоординированной командой врачей.6 К поддерживающей терапии относятся медикаментозное и хирургическое лечение, в том числе:1,6,7
С учетом непредсказуемого мультисистемного характера МПС IVA типа существенное значение для выявления признаков повреждения органов и улучшения результатов пациента имеют регулярно проводимые многопрофильной группой специалистов всесторонняя оценка и лечение.1,6 Врачи могут совершенствовать применяемые тактики терапии за счет формирования индивидуального плана лечения для каждого пациента, первым этапом которого является подробный график обследований каждой системы тела, пораженной МПС IVA типа.1
После подтверждения диагноза необходимо провести базовое обследование и немедленно начать ФЗТ. ФЗТ может значительно повысить выносливость, измеряемую с помощью теста шестиминутной ходьбы. Значительные отклонения в показателях теста отражают повышение или снижение функционального состояния сердца, органов дыхания и опорно-двигательного аппарата и изменения в прогрессировании заболевания.1,26 Помимо ФЗТ, критическими для пациентов и членов их семей аспектами являются текущее комплексное обследование, симптоматическое и, хирургическое лечение,1,7, а также соблюдение принципа непрерывности лечения пациентов детского и взрослого возраста.1,30
Пациентам с МПС IV часто требуетребуеются хирургическое лечение, с целью устранения осложнений основного заболевания, поражающего различные органы и системы.7 В силу характера заболевания хирургическое лечение осложнено.
Пациенты с МПС IV типа испытывают страдания от множества факторов, которые значительно повышают хирургический риск и требуют контроля:33
Эти факторы усложняют проведение хирургического лечения и обезболивания, требуют предварительного планирования и применения соответствующих методов для улучшения результатов.33
Для успешного проведения хирургических вмешательств необходимы специализированные периоперационные процедуры во время анестезии, например интубация и экстубация, а также использование перечня интраоперационного нейромониторинга.1,33 Операционная бригада, сформированная из специалистов по МПС VI типа, определяет возможность положительных и устойчивых результатов лечения.1
По достижении пациентами с МПС IV взрослого возраста меняются их отношения с работающими с ними врачами. Оптимизации этого перехода содействуют индивидуальные планы, так как они позволяют свести к минимуму прерывание процесса лечения, расширить медицинскую помощь, выводя ее за рамки педиатрической помощи и поддержки со стороны родителей, и обеспечить информирование взрослых пациентов о тактиках лечения МПС IV.1,30
Планы переходного периода должны быть адаптированы к индивидуальным потребностям каждого пациента, чтобы те из них, кто способен ухаживать за собой, имели для этого необходимые инструменты, а пациенты с ограничениями могли получать соответствующую помощь и услуги. В планы должны входить средства оценки для определения способности пациента успешно достигать поставленных индивидуальных целей, а также его знаний и способности информировать окружающих о своем состоянии.30
References: 1. Hendriksz CJ et al. International guidelines for the management and treatment of Morquio A syndrome. Am J Med Genet Part A 2014;9999A:1–15. 2. Northover H et al. Mucopolysaccharidosis type IVA (Morquio syndrome): a clinical review. J Inherit Metab Dis 1996;19(3):357–365. 3. Islam T et al. Chemistry, biochemistry, and pharmaceutical potentials of glycosaminoglycans and related saccharides. In: Wong C-H, ed. Carbohydrate-based Drug Discovery Weinheim, Germany: WILEY-VCH Verlag GmbH & Co KGaA; 2003:407–439. 4. Tomatsu S et al. Mutation and polymorphism spectrum of the GALNS gene in mucopolysaccharidosis IVA (Morquio A). Hum Mutat 2005;26(6):500–512. 5. Montaño AM et al.International Morquio A Registry: clinical manifestation and natural course of Morquio A disease. J Inherit Metab Dis 2007;30(2):165-174. 6. Tomatsu S et al. Mucopolysaccharidosis type IVA (Morquio A disease): clinical review and current treatment: a special review. Curr Pharm Biotechnol 2011;12(6):931–945. 7. Harmatz P et al. The Morquio A clinical assessment program: baseline results illustrating progressive, multisystemic clinical impairments in Morquio A subjects. Mol Genet Metab 2013;109(1):54–61. 8. John RM et al. Echocardiographic abnormalities in type IV mucopolysaccharidosis. Arch Dis Child 1990;65(7):746–749. 9. Ireland MA, Rowlands DB. Mucopolysaccharidosis type IV as a cause of mitral stenosis in an adult. Br Heart J 1981;46(1):113–115. 10. Semenza GL, Pyeritz RE. Respiratory complications of mucopolysaccharide storage disorders. Medicine 1988;67(4):209–219. 11. Pelley CJ et al. Tracheomalacia in an adult with respiratory failure and Morquio syndrome. Respir Care 2007;52(3):278–282. 12. Gulati MS et al. Morquio syndrome: a rehabilitation perspective. J Spinal Cord Med 1996;19(1):12–16. 13. Holzgreve W et al. Morquio syndrome: clinical findings in 11 patients with MPS IVA and 2 patients MPS IVB. Hum Genet 1981;57(4):360–365. 14. Danes BS. Corneal clouding in the genetic mucopolysaccharidoses: a cell culture study. Clin Genet 1973;4(1):1–7. 15. Leslie T et al. Morquio syndrome: electron microscopic findings [letter]. Br J Ophthalmol 2005;89(7):917–929. 16. Hendriksz CJ et al. Review of clinical presentation and diagnosis of mucopolysaccharidosis IVA. Mol Genet Metab 2013;110:54–64. 17. Kinirons MJ, Nelson J. Dental findings in mucopolysaccharidosis type IV A (Morquio's disease type A). Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1990;70(2):176–179. 18. Data on file. BioMarin Pharmaceutical Inc. 19. Berger KI et al. Respiratory and sleep disorders in mucopolysaccharidosis. J Inherit Metab Dis 2013;36(2):201–210. 20. Hendriksz C. Improved diagnostic procedures in attenuated mucopolysaccharidosis. Br J Hosp Med 2011;72(2):91–95. 21. Clarke LA. Pathogenesis of skeletal and connective tissue involvement in the mucopolysaccharidoses: glycosaminoglycan storage is merely the instigator. Rheumatology (Oxford) 2011;50(suppl 5):v13–18. 22. Lehman TJA et al. Diagnosis of the mucopolysaccharidoses. Rheumatology 2011;50(suppl 5):v41–v48. 23. Morishita K, Petty RE. Musculoskeletal manifestations of mucopolysaccharidoses. Rheumatology 2011;50(suppl 5):v19–v25. 24. Muenzer J. Overview of the mucopolysaccharidoses. Rheumatology (Oxford). 2011;50(suppl 5):v4–v12. 25. Wood TC et al. Diagnosing mucopolysaccharidosis IVA. J Inherit Metab Dis 2013;36(2):293–307. 26. VIMIZIM [package insert]. Novato, CA: BioMarin Pharmaceutical Inc; 2014. 27. Coutinho MF et al. Glycosaminoglycan storage disorders: a review. Biochem Res Int 2012;2012:471325. 28. Bank RA et al. Deficiency in N-acetylgalactosamine-6-sulfate sulfatase results in collagen perturbations in cartilage of Morquio syndrome A patients. Mol Genet Metab 2009;97(3):196–201. 29. Harmatz P et al. Longitudinal analysis of endurance and respiratory function from a natural history study of Morquio A syndrome. Mol Genet Metab 2015;114(2):186–194. 30. American Academy of Pediatrics, American Academy of Family Physicians, American College of Physicians, Transitions Clinical Report Authoring Group, Cooley WC, Sagerman PJ. Supporting the health care transition from adolescence to adulthood in the medical home. Pediatrics 2011;128(1):182–200. 33. Walker R et al. Anaesthesia and airway management in mucopolysaccharidosis. J Inherit Metab Dis 2013;36(2):211–219. 33. Theroux MC et al. Anesthetic care and perioperative complications of children with Morquio syndrome. Paediatr Anaesth 2012;22(9):901–907.
