MPS Reference
Информация, содержащаяся в этом разделе сайта, предназначена для врачей и / или фармацевтов.

Вы врач или фармацевт?

ДаНет
Back to Top
Сделайте этот сайт актуальным для ваших целей

«Мы надеемся, что когда педиатр в рамках физического осмотра обнаружит характерные проявления у пациента, а рентгенолог изучив рентгенограммы, подробно опишет их, они смогут подтвердить аномалию развития позвонков и необходимость направления этого ребёнка к врачу-генетику» – Др. Пауль Хармац

Прокрутите страницу вниз для получения дополнительной информации

Ранняя диагностика и лечение крайне важны для пациентов с МПС

Генетика играет ключевую роль в диагностике и долгосрочной тактике лечения МПС

После более чем полувека исследований, накопления клинического опыта и значительных свершений в медицине наступает новая эпоха ведения и лечения пациентов с мукополисахаридозами (МПС) на основе мультидисциплинарного подхода. Сегодня ранняя диагностика важна, как никогда раньше, так как она позволяет пациентам воспользоваться преимуществами новых методов лечения и соответствующих тактик для врачей1

  • Возраст пациентов на момент постановки диагноза МПС варьируется от 6 месяцев до нескольких десятков лет

Мукополисахаридозы — это группа серьезных, прогрессирующих, генетически обусловленных заболеваний, поражающих различные системы и функции организма вследствие недостаточности тех или иных ферментов.3–5 Мукополисахаридозы относятся к лизосомным болезням накопления; поражение организма происходит на клеточном уровне и клинически проявляется на уровне разных органов.1,4,6

Различия в проявлениях и клиническом течении мукополисахаридозов как разных, так и одного и того же типа, могут вызывать значительную задержку в постановке диагноза..1 Факторы, влияющие на выявление и постановку диагноза, включают:7

  • Возраст начала заболевания
  • Пораженная система органов
  • Скорость прогрессирования заболевания
Постановка диагноза у пациентов с МПС может осуществляться со значительной задержкой, что может оказывать значительное влияние на результаты их лечения.2

Ранняя диагностика неотделима от раннего выявления

У пациентов с медленно прогрессирующим МПС заболевание может легко остаться невыявленным ключевым фактором ранней и точной диагностики является хороший уровень знакомства специалиста с полным спектром клинических проявлений заболевания

Вне зависимости от клинической ситуации, могут присутствовать очевидные и видимые в рамках общего осмотра признаки, которые должны вызвать у вас подозрение. Дополнительная симптоматика может быть обнаружена при дальнейшем обследовании с применением клинической оценки, специально разработанной для МПС, анализа лабораторных показателей и истории болезни. Классификация представлена ниже

Признаки и симптомы МПС1–4,8–22

Скелетно-мышечные

Общие признаки

  • Нарушение походки
  • Дисплазия костной системы
  • Сгибательные контрактуры пальцев кистей (симптом «когтистой лапы»)
  • Лицевой дисморфизм
  • Боль в суставах
  • Макроцефалия
  • Килевидная деформация грудной клетки
  • Сниженная выносливость / толерантность к физической нагрузке
  • Низкий рост / задержка ростаa

Симптомы, выявляемые при проведении специализированного клинического обследования

  • Нарушение походки
  • Костные деформации
  • Множественный дизостоз
  • Вальгусная деформация голени
  • Поражение суставов (контрактуры, гипермобильность суставов) без признаков воспаления
  • Нестабильность позвоночника

Ревматологические

Общие признаки

  • Ограничение движений в суставах
  • Тугоподвижность и боль в тазобедренных суставах
  • Боль в суставах
  • Тугоподвижность или гипермобильность суставов

Симптомы, выявляемые в рамках специализированного клинического обследования

  • Синдром карпального канала
  • При поражении суставов не наблюдается признаков отёка или эрозивных костных изменеий

ЛОР-органы

Общие признаки

  • Проводниковая и/или нейросенсорная тугоухость
  • Макроглоссия
  • Рецидивирующий средний отит

Симптомы, выявляемые в рамках специализированного клинического обследования

  • Аномалии надгортанника
  • Уплощение переносицы
  • Аденоидные вегетации
  • Увеличенные миндалины
  • Скопление слизи в полости среднего уха
  • Стеноз дыхательных путей в области гортани, выше и ниже голосовой щели
  • Дефекты развития слуховых косточек
  • Рецидивирующая и выраженная ринорея
  • Рецидивирующий средний отит
  • Утолшение / сдавление стенок трахеи
  • Стеноз трахеи
  • Утолщение барабанной перепонки

Офтальмологические

Общие признаки

  • Катаракта
  • Диффузное помутнение роговицы
  • Глаукома

Симптомы, выявляемые в рамках специализированного клинического обследования

  • Амблиопия
  • Помутнение роговицы по типу «матового стекла»
  • Высокая степень гиперметропии
  • Гипертелоризм
  • Патология зрительного нерва (отек и атрофия)
  • Периферическая васкуляризация роговицы
  • Прогрессирующий псевдоэкзофтальм
  • Снижение остроты зрения
  • Ретинопатия
  • Косоглазие (страбизм)

Неврологические

Общие признаки

  • Нарушение поведения (как правило не характерны для МПС IVA и VI типов)
  • Задержка развития (как правило не характерна для МПС IVA и VI типов)
  • Нарушение слуха
  • Судорожные приступы (как правило не характерны для МПС IVA и VI типов)

Симптомы, выявляемые в рамках специализированного клинического обследования

  • Арахноидальные кисты (как правило не харатерны для МПС IVA и VI типов)
  • Атрофия головного мозга (как правило не харатерна для МПС IVA и VI типов)
  • Синдром карпального канала
  • Компрессия спиного мозга / миелопатия / нестабильность шейного отдела позвоночника
  • Увеличение периваскулярного пространства
  • Гидроцефалия
  • Дисплазия зубовидного отростка
  • Пахименингит шейного отдела спинного мозга
  • Атрофия / отёк диска зрительного нерва
  • Нейросенсорная тугоухость
  • Нарушения проведения импульса (или проводниковые нарушения)
  • Стеноз спинно-мозгового канала
  • Вентрикуломегалия

Сердечно-сосудистые

Общие признаки

  • Снижение выносливости / толерантности к физической нагрузке

Симптомы, выявляемые в рамках специализированного клинического обследования

  • Легочная гипертензия
  • Утолщение стенок, регуритация или стеноз митрального или аортального клапана на фоне наличия гипертрофии левого желудочка
  • Регургитация трикуспидального клапана

Легочные

Общие признаки

  • Снижение выносливости / толерантности к физической нагрузке
  • Синдром обструктивного апноэ сна

Симптомы, выявляемые в рамках специализированного клинического обследования

  • Обструкция верхних и нижних дыхательных путей (стеноз дыхательных путей в области гортани, выше и ниже голосовой щели, стеноз бронхов)
  • Прогрессирующее снижение жизненной емкости лёгких
  • Инфекции дыхательных путей
  • Нарушения сна (синдром обструктивного апноэ сна / синдром повышенной резистентности верхних дыхательных путей)

Желудочно-кишечные

Общие признаки

  • Абдоминальные боли
  • Обстипация (запор)
  • Гепатоспленомегалия
  • Грыжи передней брюшной стенки
  • Диарея

Симптомы, выявляемые в рамках специализированного клинического обследования

  • Гепатоспленомегалия

Стоматологические

Общие признаки

  • Атипичные щечные поверхности зубов
  • Незавершённый дентиногенез
  • Гиподонтия
  • Заострённые зубы конической формы
  • Лопаткообразные резцы
  • Гипоплазия эмали

Симптомы, выявляемые в рамках специализированного клинического обследования

  • Атипичные щечные поверхности зубов
  • Гипоплазия эмали

Унекоторых пациентов скелетные нарушения и низкий рост могут быть менее выраженными.

Внимательнее присматривайтесь к системам органов, которые поражаются при МПС

Проявления и характер прогрессирования заболевания непредсказуемы, затрагивают множество систем органов и различаются как для разных типов МПС, так и для одного и того же МПС, что затрудняет диагностику.1 Запоздалая постановка диагноза встречается часто и может иметь пагубные последствия для ваших пациентов. Раннее выявление признаков и симптомов со стороны любых систем организма может иметь решающее значение для ранней и точной диагностики.2 Изучите спектр признаков и симптомов МПС, на которые могут обращать внимание пациенты вашего отделения

Изучите признаки и симптомы МПС

Отличительные признаки и симптомы МПС включают:

Множественный дизостоз

Множественный дизостоз
Рассмотрение вероятности наличия МПС на основании признаков и симптомов, вызывающих подозрение, — первый этап в постановке окончательного диагноза МПС того или иного типа. Для уменьшения сроков постановки диагноза у многих пациентов особое значение имеет выявление гетерогенной природы медленно прогрессирующего заболевания.9

Нарушение роста

Growth-comparison-between-patients-with-rapidly-progressing-MPS-VI- and-unaffected-age-adjusted-peers

Поражение суставов без воспаления

Поражение суставов

Даже если характер МПС отличается, риски, которым подвергается пациент, одинаковы

Распознавание медленно прогрессирующего заболевания и МПС с «неклассическим фенотипом» крайне важно для уменьшения сроков постановки диагноза8

Фенотип может влиять на скорость прогрессирования поражения органов при МПС8

  • У пациентов с медленным прогрессированием заболевания или неклассическим фенотипом поражение отдельных органов или систем органов может происходить на раннем этапе и иногда приводить к фатальному нарушению их функций 8
  • Распознавание медленно прогрессирующего или неклассического МПС может обеспечить раннее вмешательство и способствовать улучшению результатов лечения.8

Вероятность медленно прогрессирующего или МПС с неклассическим фенотипом следует рассмотреть при наличии у пациента любой из следующих патологий:

  • Дисплазия скелета с признаками системного поражения8
  • Спондилоэпифизарная дисплазия8
  • Множественная эпифизарная дисплазия8
  • Болезнь Легга-Кальве-Пертеса8
  • Патологии суставов без признаков воспаления1

Определение типа ферментной недостаточности и патофизиология

МПС вызывается разными генетическими и патофизиологическими причинами, хотя разные заболевания часто имеют общие симптомы

Общим биохимическим признаком мукополисахаридозов является накопление субстратов лизосомальных ферментов.4,6,24 В настоящее время известны 11 ферментов, недостаточность которых приводит к возникновению МПС.4,24,25 Патофизиология каждого подтипа МПС определяется:

  • Местом продукции и расщепления тех или иных ферментрных субстратов24,25
  • Индивидуальной для каждого пациента остаточной активностью фермента4,25
Major-musculoskeletal-manifestations-of-MPS-by-type-of-disorder-01_AMc

Точное определение типа МПС никогда прежде не имело такой значительной и во многом определяющей роли

Раннее выявление недостаточности конкретных ферментов и, как следствие, постановка окончательного диагноза, могут обеспечить начало лечения в кратчайшие сроки, если доступна ферментная заместительная терапия (ФЗТ)2,24,25 Но даже когда ФЗТ недоступна, соответствующая тактика лечения, может улучшить результаты лечения.2 При подозрении на МПС требуется полная панель анализов на ферменты.1 Обнаружение недостаточности фермента основывается на измерении активности фермента в фибробластах или лейкоцитах; данный метод рекомендован для подтверждения диагноза.26 Полная схема диагностики МПС типа VI приведена ниже.

Концепция диагностического исследования при МПС VI типа

Подозрение на МПС VI типа на основании клинических и/или рентгенологических данных
Обсуждение исследования с семьей

Выбор варианта скрининга

Тест на активность фермента арилсульфатазы B (ASB) методом сухой капли крови (СКК)

Тест на гликозаминогликан в моче (мГАГ)

  • Исследование методом СКК может использоваться при скрининге; сегодня золотым стандартом диагностики является анализ образцов лейкоцитов или фибробластов
  • В настоящее время доступны мультиплексные анализы для скрининга на несколько лизосомальных заболеваний
  • Измерение активности сразу нескольких ферментов необходимо для исключения множественной ферментной недостаточности и нарушения миграции лизосом
  • Одновременно необходимо проведение анализа стандарта лизосомального фермента с целью подтверждения целостности образца
  • Время транспортировки образца крови должно быть минимизировано; рекомендуется доставка на следующий день
  • При низкой активности ASB следует измерить активность второй сульфатазы с целью исключения множественной недостаточности сульфатазы
  • Этот анализ может указывать на МПС, но не может его исключить
  • У пациентов с медленно прогрессирующим заболеванием уровень мГАГ может быть нормальным или лишь незначительно повышенным
  • В разбавленных образцах мочи существует риск необнаружения повышенного уровня мГАГ
  • Анализ должен быть количественным и качественным: количественное повышение общего мГАГ и качественное повышение уровня дерматансульфата
  • Оптимальной считается первая порция утренней мочи объемом 10-20 мл
  • Моча транспортируется в замороженном виде или в высушенном виде на фильтровальной бумаге
  • Особое внимание уделяется единицам измерения и референсным диапазонам
  • Сравнение результатов анализа на мГАГ из нескольких лабораторий может быть нерелевантным вследствие того, что в разных лабораториях часто используются различные методы анализа

Диагностический тест на МПС VI типа

Измерение активности ASB в образцах лейкоцитов или фибробластов (золотой стандарт)
  • Низкая активность ASB
  • Одновременно необходимо проведение анализа стандарта лизосомального фермента с целью подтверждения целостности образца
  • При низкой активности ASB следует измерить активность второй сульфатазы с целью исключения множественной недостаточности сульфатазы
  • При использовании образца фибробластов следует измерить манноза-6-фосфат-регулируемый контрольный фермент для исключения I-клеточной болезни

Дополнительные варианты тестирования

Повторное измерение активности ASB

Молекулярный анализ

  • Подтверждение низкой активности фермента ASB путем повторного измерения в отдельном образце или ткани
  • Когда это целесообразно, идентификация 2 патогенных мутаций в гене арилсульфатазы B (ARSB) (по 1 от каждого родителя)

Ниже показан базовый алгоритм, отображающий тесты, которые могут быть использованы для диагностического подтверждения синдрома Моркио A (МПС IVA).

Алгоритм диагностики для синдрома Моркио A27

Алгоритм диагностики

Доступна серия ферментных анализов для тестирования на низкую активность по всем 11 ферментам. Эта методология позволяет быстро и точно оценить активность основных ферментов для нескольких мукополисахаридозов и лизосомных болезней накопления.1,26
Если вы заподозрили МПС и вам нужно понять, как получить доступ к ресурсам для тестирования в вашем регионе, обратитесь в компанию BioMarin за дополнительной информацией

Дополнительная информация

Если вы подозреваете MPS и вам необходимо понять, как получить доступ к ресурсам для тестирования, найти лечебные учреждения или обратиться за более специализированной помощью, свяжитесь с BioMarin для получения более подробной информации.

контакт

Это новая эпоха терапии. Будьте в курсе последних обновлений и информации о МПС.

References:  1. Lehman TJA et al. Diagnosis of the mucopolysaccharidoses. Rheumatology 2011;50(suppl 5):v41–v48.  2. Hendriksz C. Improved diagnostic procedures in attenuated mucopolysaccharidosis. Br J Hosp Med 2011;72(2):91–95.  3. Clarke LA et al. Biomarkers for the mucopolysaccharidoses: discovery and clinical utility. Mol Genet Metab 2012;106(4):396–402.   4. Muenzer J. The mucopolysaccharidoses: a heterogeneous group of disorders with variable pediatric presentations. J Pediatr 2004;144(suppl 5):S27–S34.  5. Muenzer J. Early initiation of enzyme replacement therapy for the mucopolysaccharidoses. Mol Genet Metab 2014;111(2):63–72.   6.Muenzer J. Overview of the mucopolysaccheridoses. Rheumatology 2011;50:v4–v12.   7. Valayannopoulos V et al. Mucopolysaccharidosis VI. Orphanet J Rare Dis 2010;5:5.   8. Lachman RS et al. Mucopolysaccharidosis IVA (Morquio A syndrome) and VI (Maroteaux-Lamy syndrome): under-recognized and challenging to diagnose. Skeletal Radiol 2014;43(3):359–369.   9. Thümler A et al. Clinical characteristics of adults with slowly progressing mucopolysaccharidosis VI: a case series. J Inherit Metab Dis 2012;35(6):1071–1079.   10. Montaño AM et al. International Morquio A Registry: clinical manifestation and natural course of Morquio A disease. J Inherit Metab Dis 2007;30(2):165–174.   11. Kinirons MJ et al. Dental findings in mucopolysaccharidosis type IV A (Morquio’s disease type A). Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1990;70(2):176–179.  12. Hendriksz CJ et al. International guidelines for the management and treatment of Morquio A syndrome. Am J Med Genet Part A 2014;9999A:1–15.   13. Lachman R et al. Radiologic and neuroradiologic findings in the mucopolysaccharidoses. J Pediatr Rehabil Med 2010;3(2):109–118.   14. Cimaz R et al. Joint contractures in the absence of inflammation may indicate mucopolysaccharidosis [hypothesis]. Pediatr Rheumatol Online J 2009;7:18.   15. Fahnehjelm KT et al. Clinical guidelines for diagnosing and managing ocular manifestations in children with mucopolysaccharidosis. Acta Ophthalmol 2012;90(7):595–602.   16. Zafeiriou DI et al. Brain and spinal MR imaging findings in mucopolysaccharidoses: a review. AJNR Am J Neuroradiol 2013;34(1):5–13.   17. Braunlin EA et al. Cardiac disease in patients with mucopolysaccharidosis: presentation, diagnosis and management. J Inherit Metab Dis 2011;34(6):1183-1197.   18. Braunlin E et al. Unexpected coronary artery findings in mucopolysaccharidosis. Report of four cases and literature review. Cardiovasc Pathol 2014;23(3):145–151.   19. Mesolella M et al. Management of otolaryngological manifestations in mucopolysaccharidoses: our experience. Acta Otorhinolaryngol Ital 2013;33(4):267–272.  20. Berger KI et al. Respiratory and sleep disorders in mucopolysaccharidosis. J Inherit Metab Dis 2013;36(2):201–210.  21. Martins AM et al. Guidelines for the management of mucopolysaccharidosis type I. J Pediatr 2009;155(4)(suppl 2):S32–S46.   22.Kakkis ED et al. The mucopolysaccharidoses. In: Berg BO, ed. Principles of child neurology. New York, NY: McGraw-Hill; 1996:1141–1166.  23. Quartel A et al. Growth charts for individuals with mucopolysaccharidosis VI (Maroteaux-Lamy Syndrome). JIMD 2015;18:1–11.   24. Coutinho MF et al. Glycosaminoglycan storage disorders: a review. Biochem Res Int 2012;2012:471325.   25. Filocamo M, Morrone A. Lysosomal storage disorders: molecular basis and laboratory testing. Hum Genomics 2011;5(3):156–169.   26. Wood T et al. Expert recommendations for the laboratory diagnosis of MPS VI. Mol Genet Metab 2012;106(1):73–82.   27. Data on file. Biomarin Pharmaceutical, Inc.